概要
PFAPA 症候群は、突然の高熱、アフタ性口内炎、咽頭炎、頸部リンパ節腫脹発作の発症を特徴とする、再発性の原因不明の疾患です。この症候群は一般に 5 歳未満の子供および男性に多く見られ、良性の経過をたどります。長期的には後遺症は残りません。臨床像は明確ですが、この疾患に特有の臨床検査所見が欠如しているため、診断は困難です。治療にはステロイドが含まれ、場合によっては扁桃摘出術も行われます。
PFAPA 症候群は、周期的な発熱、アフタ性口内炎、咽頭炎、頸部腺炎を伴う反復性の高熱発作を特徴とする原因不明の臨床症状です。 1987 年に Marshall らによって初めて説明されました。その後、1989 年にこの写真は、この症候群 (1) の名前の由来となった英語の単語「Periodic Fever」、「Aptous Stomatitis」、「Pharyngitis」、「Adenitis」の頭文字にちなんで命名されました。
家族性。小児の原因不明発熱の鑑別診断における地中海医学 発熱を含む周期性発熱症候群を考慮する必要があります。 PFAPA 症候群には特別な臨床検査がないため、感染症など、発熱の考えられる他の原因が除外された後に臨床的に診断されます。
上気道感染症の所見、アフタ性口内炎、高熱（38～41℃）の発作が現れ、平均5日（3～6日）続き、3～6週間（2～4週間）ごとに再発します。 ）。発熱発作は通常定期的に見られるため、家族は次の発作がいつ起こるかを予測できることがよくあります (5)。
病態生理学
発熱によるウイルスと自己免疫のメカニズム示唆されていますが、正確な原因は完全にはわかっていません (1、4、6)。病気のメカニズムにはサイトカイン調節障害が疑われています。発作中の TNF-α、IFN-γ、IL-6 レベルの増加は炎症状態を反映しています (1,5)。口腔病変の発症機序において組織内で局所的に増加していることが判明 IL-2、IL-6、IL-10などのサイトカインが役割を果たしている可能性があります(7)。 PFAPA 症候群では、感染性物質の抗原またはエピトープに対する免疫学的反応において予期せぬ過剰な反応が存在する可能性があることが示唆されています (6)。 PFAPA患者6名（男性4名、女性2名、平均年齢8歳（±1.2 SEM）、範囲4～13歳）の無症状期間、6～12時間および18～24時間の血清および細胞内サイトカインレベルを測定した。発熱性の PFAPA 発作を対象に実施された研究では、症状のない期間および対照と比較して、IL-6 および IFN-γ の血清濃度が大幅に増加しました。 IL-1β、TNF-α、およびIL-12p70レベルは対照よりも有意に高かった。 IFN-γとIL-2の産生は健康な小児よりも有意に高いことが判明し、無症候期には対照と比較してIL-1β、IL-6、TNF-α、IL-12p70の血清濃度が有意に増加した。無症候性期間中、血清 IL-1β、IL-6、TNF-α、および IL-12p70 は、対照と比較して有意に増加しました。細胞内の TNF-α 合成はどの時点でも上昇せず、IL-4 や IL-10 などの抗炎症性サイトカインの血清レベルは対照群と比較して低いことが判明しました。発熱発作の間であっても炎症促進性メディエーターの増加が観察されたことは、継続的な炎症促進性サイトカインの活性化と抗炎症反応の低下を伴う、PFAPA症候群における免疫応答の調節不全を示唆しています。発熱発作の合間にも炎症誘発性サイトカインの増加が観察されたことは、炎症誘発性サイトカインの継続的な放出と抗炎症反応の低下による、PFAPA症候群における免疫系の調節不全が存在することを示唆しています(8)。レビュー/ジャーナルのタイトルステロイドは発熱発作を和らげることができるため、この病気が炎症過程の結果として発生するという主張を裏付けています。この病気を引き起こす可能性のある遺伝子を特定するために行われた遺伝子研究はすべて決定的なものではありません。イスラエルで行われた研究においてのみ、PFAPA 患者において MEFV 遺伝子のヘテロ接合変異が高率で観察されたことが報告されています (9)。
PFAPA を持つ子供に関する重要なデータは、家族内感染がないことです。医学書誌 兄弟姉妹の症例はほとんど報告されていませんが、完全な家族伝染は証明されていません (10)。
臨床
PFAPA 症候群では、発熱が見られます。すべてのエピソードで発生しますが、他の 3 つの所見は咽頭炎、アフタ性口内炎、および頸部リンパ節腫脹は同じエピソードで見られない場合があります。文献によると、発熱以外で最も一般的な所見は頸部リンパ節腫脹(88%)であり、次に咽頭炎(72%)、アフタ性口内炎(70%)が続く。発熱発作は突然起こります。多くの場合、解熱剤や抗生物質による治療には反応しません。熱は通常 39 度以上です。短期的には減少する可能性もありますが、一般的には高いままです。 PFAPA 疾患の最も重要な所見の 1 つは、発熱はあるものの、小児の全身状態はほとんど悪化していないことです。この発見は、病気と感染症の鑑別診断を行うのに非常に役立ちます。熱は平均 3 ～ 5 日後に自然に下がります。熱は急速に下がり、コルチコステロイドの投与後 3 ～ 4 時間以内に消えますが、これがこの病気の唯一の一時的な治療法です。発熱は次の発作まで通常レベルのままです (5)。発作中、首の両側に連鎖状に位置する痛みを伴う大きなリンパ節腫脹がすべての患者に観察されます。リンパ節腫脹は顎のすぐ下から始まり、前頚鎖に沿って広がります。頸部以外の体の他の部分にリンパ節腫脹が存在することは、この症候群の特徴ではありません (11-12)。ほとんどの患者は、隠れた扁桃炎の典型的な症状を持っています。扁桃腺は肥大していることがよくあります。咽頭には咽頭炎の明確なパターンがあります。患者から採取した喉の培養検査および連鎖球菌迅速検査は陰性でした。患者の扁桃炎は抗生物質治療に反応せず、コルチコステロイド治療後に陰窩は急速に消失します(11-12)。アフタ性潰瘍は最も見落とされやすい所見です。これは軽度のアフタ性潰瘍で、通常は軽度の痛みを伴い、傷跡を残さずに治癒します (4)。アフタ性病変は、角質化していない粘膜に炎症を起こした赤い境界を持つ、楕円形の白または黄色の口腔潰瘍として現れます(13)。その他の症状としては、頭痛、腹痛、吐き気、嘔吐、発汗、悪寒、 脳神経炎やまれに関節痛が起こることもあります。 PFAPA の小児では関節痛や筋肉痛などの筋骨格系の症状が観察されますが、関節炎の兆候は観察されません (14)。一部の患者では肝脾腫も観察される場合があります。もう 1 つの主な特徴は、患者が発作の間は完全に健康であることです (9)。
PFAPA 症候群の頻度は不明ですが、考えられているよりも一般的であると考えられています。現在の証拠に基づくと、この症候群に関連する地理的要因や民族的要因は特定されていません。繰り返す発熱発作は何年も続くことがありますが、子どもが成長するにつれて、発作の間隔は短くなります（5～10回）。ほとんどの症例は5歳未満であり、男性（15歳）でより一般的です。この症候群は一部の小児では慢性化しますが、通常は 4 ～ 8 年以内に自然に解決します。現在までに、PFAPA 症候群による長期後遺症は報告されておらず、これらの患者は年齢 (4 ～ 6 歳) に見合った正常な成長および発達曲線を示しています。この疾患は成人期まで持ち越される場合があり、同様の臨床所見が成人でも発生する可能性があります(16)。
これまでに発表された最大のシリーズ(ThomasとPadehらの研究)で検出された臨床所見を表にまとめます。 1.
検査室
この病気に特有の検査パラメータはありません。発作中に白血球数（通常 < 13000 mm3）と赤血球沈降速度（通常 < 60 mm/時間）がわずかに増加しますが、これらの検査は発作と発作の間に正常に戻ります (5)。 PFAPA症候群の小児における発熱エピソード中のCRPレベルの上昇は、炎症メカニズムがプロセスに関与していることを示しています(17)。患者のほとんどは喉の連鎖球菌培養検査が陰性であり、扁桃炎が原因であると考えられています(18)。血清 IgD および IgE レベルのわずかな増加が観察される場合があります。さらに、鑑別診断のために、Igs、IgGサブグループ、抗核抗体、C3、リンパ球CD4/CD8比、エプスタイン・バーウイルスおよびアデノウイルス血清学を研究する必要があります。
鑑別診断
PFAPA ‘ PFAPA に特有の症状はなく、他の症候群と同様の臨床所見を示すことが多いため、PFAPA が本当に別個の臨床症状であるかどうかについては議論があります。 PFAPA の診断は、注意深い病歴と詳細な検査に基づいて行われるべきです。綿密な追跡調査は、重篤な疾患の他の既存の症状を早期に特定するのに役立ちます。
発熱は小児期の重要な所見であり、ウイルス性上気道感染症の際に最も頻繁に見られます(2)。発熱が再発し、感染症が鑑別診断で除外される場合の腫瘍性疾患およびリウマチ性疾患（ベーチェット病、若年性関節リウマチ）。先天性または後天性の免疫不全疾患（低ガンマグロブリン血症、IgGサブグループ欠損症、高IgM症候群、高IgE症候群、周期性好中球減少症、AIDS）およびさまざまな内分泌疾患または代謝疾患もこの症状を引き起こす可能性があることを覚えておく必要があります。
一定の間隔で発熱が再発し、原因が不明な場合は、周期発熱症候群を考慮する必要があります。一般に、周期性発熱症候群では、反復性発熱期間の間に少なくとも 7 日間の間隔があり、6 か月以内に少なくとも 3 回の発熱期間が発生することが一般的に認められます。発熱していない期間中、患者は完全に無症状です。臨床像は全身性炎症発作を特徴とします (3) 。周期性発熱を引き起こす疾患には、PFAPA 症候群、高Ig D 症候群 (HIDS)、腫瘍壊死因子関連周期性症候群 (TRAPS)、家族性地中海熱 (FMF)、家族性寒冷蕁麻疹 (FCU)、およびマックルウェルズ症候群 (MWS) が含まれます。
治療
PFAPA の小児では、3 ～ 4 日間の発作期間中に高熱やその他の臨床所見が見られます。抗生物質治療に反応しない。患者の高熱レベルは、解熱剤治療（パラセタモール、イブプロフェン、アセチルサリチル酸）の影響を受けません。通常、5 日以内 (3 ～ 5 日) で自然回復が見られます。しかし、糖質コルチコイドは症状を制御するのに非常に効果的です。発作中にいつでもプレドニゾロンを単回投与します。
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