はじめに
ストレスの基本メカニズム
私たちは日常生活の中でネガティブなストレスに遭遇しますが、文献ではストレスは良いストレスと悪いストレスに分けられます。良いストレスとは、短期的でやりがいのある仕事を達成するために行動するときに経験するストレスのことです。悪いストレスとは、長期間続き、感情的に疲弊し、本人がコントロールできないタイプのストレスのことを指します。ストレス反応の最も重要な指標は、自律神経系と視床下部-下垂体-副腎 (HPA) 軸の活性化です (McEwen、2007)。これら 2 つのシステムは、捕食者や自然災害などの致命的な脅威に対応して自然界で活性化されます。現在、現代人はそのような致命的な脅威に直面していませんが、特に都市部の人々にとってストレスは生活の一部です。これは、前述のメカニズムが依然として人間の脳において中心的な役割を果たしているためです。しかし、これらのメカニズムの進化を引き起こす脅威は、都市生活では遭遇しません。この現代人の生活の変化により、進化の過程で生死に関わる出来事が、生涯にわたる試験、騒音公害、経済問題、社会的排除、対人対立などの要因に取って代わられるようになりました。サポルスキー、2017)。したがって、都市生活では、瞬間的な死の脅威を処理するために進化したこれらのメカニズムが、自然界よりも頻繁に活性化されます。
ストレスの原因となる有害な要因と保護的な要因を理解するための研究により、アロスタティックおよびアロスタティック過負荷という用語が誕生しました。アロスタシスは、ストレスの多い状況に直面したときに自己のバランスを守るためのストレスホルモンの分泌（ホメスタシス）などのプロセスの出現を定義します。アロスタティック過負荷は、体内のアロスタティックによって引き起こされる損傷を表します (McEwen、2007)。これらの損傷は、特にストレス ホルモンの産生が停止していない場合に、アロスタティック プロセスの障害の結果として発生します。しかし、ストレスによって引き起こされる障害は、前述した自律神経系やHPA軸に限定されるものではありません。個人が経験するストレスのある出来事は、視床下部を介して皮質全体に表現されます。注意力や意思決定などの高度な認知活動 それが発生する前頭部にさえ損傷を引き起こす可能性があります (McEwen、2007)。この状況により、人々は人生の初期にストレスや外傷性の出来事を経験する際にストレス障害と闘うことになり、また人々の認知機能の低下にもつながります(Brunson et al., 2005)。
老化とストレスの関係を調査している研究者らは、風化仮説を提唱しています (McEwen, 2007; Sapolsky, 2017)。この仮説により、研究者らはストレスの多い出来事が老化を促進すると示唆しました。例えば、Gerlach and McEwen (1972) は、記憶、空間記憶、文脈記憶が処理される海馬形成における副腎ステロイドを観察しました。この観察は、ストレス反応の結果として現れる要因が、記憶が保存され処理される脳領域に影響を与えることを示しました。海馬は HPA 軸のストレス反応の終結に関与しており、海馬への損傷は HPA 軸反応の延長やこの終結課題の障害を引き起こすことが知られています (Herrman & Cullinan、1997; McEwen 2007 より引用)。これは、老化とストレスにおけるグルトコルチコイド カスケード (tr. グルトコルチコイド カスケード) の仮説につながりました (Sapolsky、Krey & McEwen、1986)。この仮説は、加齢に伴い副腎皮質で分泌されるグルトコルチコイドホルモンが、この分泌プロセスを停止させる脳領域に時間の経過とともに蓄積する損傷を引き起こし、この損傷が加齢に伴う分泌停止プロセスの乱れを引き起こすことを示唆しています（図1）。研究者らは、1986 年のラットの研究では霊長類とヒトにおける発見の妥当性を示さなかったが、その後の研究ではこの仮説が妥当であることが示された (Sapolsky、Krey & McEwen、1986; McEwen、2007)。同様に、Lupien et al. (1998; McEwen (2007) から引用) は、唾液コルチゾールレベルによる海馬容積の減少を予測し、これを海馬関連の記憶課題のパフォーマンス低下と関連付けました。もちろん、脳は複雑なシステムであり、グルトコルチコイドの量と放出に影響を与える多くの要因があります。これらの因子の 1 つは、11-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ-1 (11-HSD1) 酵素です。この酵素は失活した11-デヒです ドロコルチコステロンを再活性化し、ドロコルチコステロンをコルチコステロンに、コルチゾンをコルチゾールに変換します。言い換えれば、脳内の 11-HSD1 の量が増加すると、ストレス反応の原因となる不活性物質が再活性化され、ストレス反応が引き起こされます (McEwen, 2007)。ヤウら。 (2001) は、遺伝的に 11-HSD1 が欠失したラットは、自然な表現型のラットよりも加齢に伴う認知機能障害が少ないことを示しました。
幼少期の有害な経験とストレス
これまでのところ、それらの神経生物学的根拠は私たちが議論した要因に加えて、人や動物の経験もストレスによって引き起こされる老化に寄与します (McEwen、2007)。職場、学校、または恋愛関係で経験したポジティブな出来事とネガティブな出来事は、その出来事に対する人々の反応にネガティブまたはポジティブな影響を与える可能性があります。たとえば、恋愛関係で裏切られた人の次の恋愛における行動は、その経験に基づいて形成されます。幼い頃の経験は、この形成にさらに深刻な影響を与えます (McEwen、2007)。フェリッティら。 (1998) は、幼少期の不利な経験と、早期死亡や高血圧などの危険因子を関連付けています。米国（USA）でこの研究に参加した9,508人のうち52.1％が、研究で説明されている否定的な経験のいずれかを経験したと述べました。小児期の否定的な経験 (CSF) のカテゴリーのうち 4 つ以上を経験した人は、薬物使用、自殺未遂、うつ病と診断されるなど、重要な危険因子の 1 つに頼る可能性が 4 ～ 12 倍高いことが報告されています。これらの研究は、幼い頃のストレスメカニズムの不均衡が多くの致死的危険因子と関連していることを示しています。
米国で精神科治療を受けているほぼすべての患者が子供の頃に虐待を受けていたことが知られています (Kaufman、1999)。これらの子供たちは、健康な子供よりも成人後にPTSDを患うリスクが高くなります。前のセクションで議論した神経生物学的要因に関連する別の発見も、Kaufman (1999) によるこの報告書に記載されています。 De Bellis と Putnam (1994) によると、虐待された子供の尿は虐待されていない子供の尿と比較されます。 より高いレベルのコルチゾールが検出されました。これは、虐待を受けた子どもでは前述の HPA 軸がより活性化し、ストレス反応を抑制する機能が損なわれていることを示しています。これらの発見は、健康な人にとっては普通のこととして認識されている出来事を、虐待された子どもたちが脅威として認識していることを関連付けることによっても説明できる。並行して、子ネズミを対象とした研究では、母親の世話の混乱が深刻な心理的影響を与えることが示されている(McEwen、2007)。たとえば、母親のケアが不足している子犬は早期に死亡し、早期に認知機能の低下を経験することが示されています。さらに、母親のケアが不足しているラットでは探索行動が減少することが観察されました (McEwen、2007)。良好な母親のケアを受けている子犬は新球性愛行動を起こしやすいことが明らかになっている(Cavigelli & McClintock, 2003)。逆に、母親のケアを受けていない子孫は新生物恐怖症のラットであることが示されています。新恐怖症ラットの HPA 軸はより敏感であり、新しい状況の探索行動が減少することが示されています (McEwen、2007)。ある研究では、恐怖条件付け法を用いてラットに匂いと電気ショックの関係を教え込み、匂いが現れるとラットのコルチコステロンレベルが上昇した(Sullivan et al., 2000)。この研究の継続では、子ラットの母親を子ラットと一緒に残し、再び匂い刺激を与えました。母親を持つラットの HPA 軸が抑制され、ストレス反応が起こらないことが観察されました。これは、母親の存在がストレスを軽減するという証拠を示しました。
これまで説明したストレス要因には、短期的な影響と慢性的な影響があります。たとえば、キッチンでゴキブリが現れると、すぐにストレス反応が生じ、心拍数と血圧が上昇します。この応答はしばらくすると適応し、これらの応答が長期間中間に留まるのを防ぎます。しかし、ストレス反応の慢性的な出現により血圧と心拍数が継続的に上昇し、これが時間の経過とともに塞栓症などの病態生理学的結果を引き起こします(McEwen、2007)。
この時点で、この記事の冒頭で述べたアロスタシスと本質 nge の概念に戻ります。先ほど述べた急性および慢性のストレス反応を実際に引き起こすのは、生物の防御機構です。しかし、ストレスの多い出来事、特に人々の複雑な社会世界における不確実性は、この保護メカニズムを不安定にします。このバランスの乱れは、先ほど述べた動物実験でも見られます。実験動物が強いストレス反応を引き起こす事象に長期間さらされると、ストレス機構が自己バランスを取り戻すことが困難になります。この実験状況により、人間とストレスの関係を実験室で研究することが可能になりました。言及した研究のすべてで、アロスタティスが正常よりも高いことがわかります。人間や動物が現時点で制御できる、または理解できるよりもはるかに強い強度のストレスイベントが発生すると、脳内のメカニズムがバランスを回復するために必要な逆の動作を通常よりも高く実行することがわかります。一方、HPA軸に影響を与えるこれらのアロスタティック因子は、長期的な条件下でストレス調節が行われる海馬や前頭皮質などの領域に損傷を引き起こすことが見られました。
睡眠とストレス
この状況の例は、ストレスによって引き起こされる不眠症です (McEwen、2007)。アロスタティスは炎症誘発性サイトカインの産生を引き起こし、睡眠の質の低下や不眠症によるストレス反応を軽減します。しかし、不眠症や睡眠の質の低下の最も一般的な原因の 1 つはストレスそのものです。このストレスによる不眠の結果として生じるアロスタティック負荷も、健康面での有害な状態をもたらします。したがって、不眠症によるストレスの抑制に対する反応はストレスの増加を引き起こします。その理由は、脳はこれらすべてのプロセスを支配するメカニズムであると同時に、これらのメカニズムによって生み出される状況の影響を受ける要素でもあるからです。神経内分泌系、免疫系、自律神経系は脳内で調節されているため、ストレスによる脳の変化は健康にさまざまな影響を及ぼします (McEwen、2007)。たとえば、睡眠時間を 4 時間に減らすと血圧が上昇します。
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